AG彩票站 - AG彩票站

赴日旅游签重新受理，日本旅游业者：“我们最想要中国游客”******

　　从1月9日起，日本驻中国大使馆和上海领馆已开始恢复赴日旅游签证受理和签发。据第一财经记者了解，目前15天短期观光签证依然无法申请，3年多次往返签也依然暂停，现在能申请的只有5年多次往返。留学签、工作签等都没有影响。

　　多年从事境外游业务的代办小熊告诉第一财经：“赴日旅游签证材料和疫情前没啥区别，但就是现在入境(日本)麻烦。”

　　与东南亚多国无差别欢迎中国游客相比，日本政府自1月8日起加强以中国入境者为对象的新冠病毒口岸管理，比如在机场落地后进行准确度更高的核酸检测或抗原定量检测、提供72小时内的核酸阴性证明、呼吁航空公司不要增加中日间航班数量等。此次新规距离日本政府去年12月30日的入境政策调整仅仅过去一周时间。

　　其实，当中国官方于2022年12月26日宣布，自1月8日起有序恢复中国公民出境旅游后，日本百货商场、药妆店、专卖店等零售行业股票均刷新2022年初以来的最高价。然而，日本入境新规则让已苦等中国游客三年的日本旅游业者左右为难。

　　日本两大旅行社行业协会之一、拥有1100家旅行社成员的日本旅行业协会(JATA)宣发部门代表桑名美保告诉第一财经，对于日本政府的新规，行业协会只能遵从，目前也无法预计新规执行的时间会有多久，“但是我们依旧在等待中国游客归来的那一天，尤其是中国团队游恢复正常后，对日本旅游业的复苏将是一针强心剂”。

中国游客有多重要

　　旅游业，已成为日本经济的支柱之一。以日本旅游局(JNTO)最看重的疫情前2019年的各项旅游数据为例，这一年，旅游业为日本国内生产总值(GDP)贡献了约7.3%。

　　中国游客，对于日本旅游业有多重要？

　　日本旅游局2019年的数据显示，当年访日外国游客人数为3188.21万人，其中，来自中国(包括香港、澳门、台湾地区)的访日游客达1677.56万人，占全体访日外国人的52.6%。其中，仅中国大陆游客当年访问日本的人数就已达959.4万人，比上一年增长14.5%，在全部访日外国人数中占比超过30%。

　　上述数据还显示，2019年访日外国人整体消费额达到创纪录的4.81万亿日元(历史汇率：1美元约合110日元汇率)，比2018年增长6.5%，连续7年创历史新高。其中，中国大陆游客的消费额达1.77万亿日元，名列第一，在访日外国人整体消费额中占比36.8%，比2018年提高2.6个百分点。

　　小熊回忆道，就中国游客赴日而言，2009年和2011年是两个特殊的年份。公开资料显示，2009年末，日本政府正式对中国游客开放个人单次赴日旅游签证；2011年末，日本政府正式对中国游客正式开放个人多次赴日旅游签证。“此后，中国游客赴日井喷式发展。”她说道。

　　尤其在2015年，由于日元贬值等因素的影响，中国游客在日本大量购物这一行动之后，不仅使得赴日中国游客的数量相比前一年暴增107.3%，更使得“爆买”一词火上了日本各大媒体。中国游客在2015年的爆发式增长，也让日本迎来了史上赴日游客数量增长最快的一年。

　　然而，疫情三年，包括中国游客在内的赴日外国游客数量断崖式下降，日本旅游业随即“速冻”。2020年，受疫情影响，访日外国游客数量跌至411.6万，2021年更是只有24.6万，不及2019年的零头。

　　位于日本爱知县蒲郡市的老牌旅店富士见庄(Fujimisou)是日本帝国数据库公司记载的首家因疫情宣布破产的中小企业。

　　创立于1956年的这家老牌旅店自2013年起，得益于激增的访日中国人，开始接待中国团队游客为主要客源，客房一直呈满员状态。然而，在2020年1月，由于疫情，很多中国团体取消了旅游计划，接连的取消预约成为了压垮这家老店的最后一根稻草。此后，日本帝国数据库不断录入因疫情破产的中小企业。其中，就行业而言，餐饮、酒店/住宿，与旅游业相关的行业位居前列；就地点而言，热门旅游目的地的东京、大阪、京都破产企业数量靠前。

　　当前人手紧缺是大问题

　　日本经济面临巨大压力，出口增长放缓可能推动日本经济在2023年陷入衰退，与此同时，日元持续贬值和通胀高企也在对日本经济产生直接的负面影响。

　　以旅游业带动经济，曾被寄予厚望。如果没有疫情，日本原本已逐步实现“观光立国”计划，即到2020年实现每年访日外国游客数量4000万人、整体消费额8万亿日元的目标。

　　如今，在前后历经七轮疫情冲击后，2022年6月起，日本以“小碎步”的节奏宣布开放国门：起初要求必须跟团；10月11日起，跟团限制被废除，持有效疫苗接种(三针)证明者前往日本之前也不再需要做核酸检测，日本旅游业全面放开。

　　此后的2个多月内，日本境内出现了越来越多的外国游客，旅游业也走上缓步复苏的轨道。日本国家旅游局发布的最新数据显示，去年11月访日外国人数量为93.45万，恢复至2019年同期的40%左右。其中，来自韩国的访日游客已经恢复至此前的六成，东南亚和欧美的游客数量也在增长。

　　这一点桑名美保也深有体会，“虽然入境的外国游客数量增长，但与2019年的数据相比其实还差很远。许多旅行社的外国游客接待量仅为2019年的一半。”

　　不过，借当前日元贬值的东风，访日游客的消费额开始增加。日本百货店协会的统计显示，虽然去年10月的免税销售额136亿日元(约合人民币7亿元)比2019年10月下降47%，但高岛屋等5家大型百货公司去年11月的免税销售额正在恢复到2019年11月的五到九成。三越伊势丹位于首都圈内的多家分店从去年11月底到12月上旬的免税销售额比2019年同期高出4%。

　　不过，在日本这波旅游业的复苏中，鲜有日本旅游业最大的海外市场中国游客的身影。“我们最想要中国游客，”一位曾多年担任中国赴日团队游的日本地接告诉第一财经，“过去三年没有中国游客的身影，我都快忘了如何接待中国游客了。”他继而表示，据观察，对中国游客依赖度较高的药妆店、家电卖场的人气还没有显著恢复。

　　桑名美保告诉第一财经，虽然日本的旅游业在缓步复苏，但面临的挑战不小，首要的就是人手不足的问题，“疫情期间很多旅游业相关企业倒闭、裁员，因此面对旺盛的入境游客，当务之急就是解决劳动力短缺的问题。”

　　据日媒早前报道，成田机场在疫情前的460多个租户中，约两成已永久关闭。在成田机场经营免税店等店铺的NAA Retailing集团负责人也期待中国内地的游客回归，他表示如果日后中国内地旅客大量增加，将聘请会说中文的工作人员。

　　金融公司“大和总研”的高级经济学家神田庆司指出，“在今年春季之前，访日游客消费额有望持续增长，但对企业来说，提高劳动生产率是当务之急。”

　　此外，桑名美保还强调，疫情后外国游客倾向于寻求附加值更高的旅游(value-added trips)，不仅仅局限于“观光”(sightseeing)，比如体验和尝试他们此前不曾了解的内容，“因此，这也是我们准备的新方向”。

　　日本首相岸田文雄希望在后疫情时代通过振兴旅游业，为疲软的日本经济注入活力。为此，岸田政府已定下目标——每年吸引5万亿日元的旅游消费，且到2030年使访日游客数量增至6000万人。但是，近日有日媒对此质疑道：在中国这个最大推动力缺席的情况下，这一目标还能实现吗？

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）